Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale non ...

Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale non ...

Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale non valvulaire: 23 Mars 2012 Dr M Martelet CH LANGRES Conflits dintrts Participations des tudes cliniques (Sanofi, BMS, Servier, Boerhinger, Schering Ploug, Pfizer, Takeda, Daiichi Sankyo, GSK, Novartis.) Animation de soires Recommandations ESC 2010:

score CHADS2-VASc 2: AVK (grade 1A) = 1: AVK (grade 1A) aspirine (grade 1B) Traitement anticoagulant TF/VIIa X rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) IX VIIIa

IXa AVK Va HBPM / AT Xa Arixtra / AT HNF / AT II

dabigatran (Pradaxa) Fibrinogene IIa Fibrine AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005 Nouveaux anticoagulants dans la FA Dabigatran = Pradaxa Boehringer Ingelheim Rivaroxaban

= Xarelto Bayer Pharma Apixaban = Eliquis BMS / Pfizer Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa Administration

2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour Biodisponibilit 6,5% pro-drogue: dabigatran etexilate > 80% 66%

2h 2-4 h 2h 12-14 h 9-13 h 8-15 h Elimination rnale 80%

33% 25% Interactions mdicamenteuses P-glycoprotine CYP 3A4 P-glycoprotine CYP 3A4 P-glycoprotine

Fixation protique 35% 95% 87% Antidote non non

non AMM europenne AMM europenne En attente Cible Dlai daction Demi-vie Commercialisation

18 000 patients ; en ouvert Lundi 31 aout 2009 2 bras 150 mg x2 ou 110 mg x2 CHADS moyen: 2 (33% 3, 20% AIC/AIT) N = 14 000 patients ; double-aveugle 20 mg/jour (15 mg/jour si Clcrat = 30-50 mL/min) Etude ROCKET N Engl J Med 2011,365(24): 2334 CHADS moyen: 3.5 (87% 3; 55% avec AIC/AIT) N = 18000 patients ; double-aveugle 2x5 mg/j (2x2.5 mg/j chez patients risque)

N Engl J Med 2011, 365(11):981-92 CHADS moyen: 2 (27% 3; 14% avec AIC/AIT) Etude AVERROES: apixaban versus aspirine Chez des patients avec FA, ligibles mais non traits par AVK Apixaban 5 mg x2 versus aspirine (81-324 mg) Retour congres AHA 2011 Retour congres AHA 2011 Nouveaux ACO dans FA: pour 3 tudes (> 55000 patients) avec rsultats dans la mme direction mme si tudes non comparables ==> tudes comparatives ++

TTR (temps pass dans la zone thrapeutique) = 55% 64% selon les tudes, soit proche des taux observs dans la vraie vie 50% patients ligibles aux AVK nont pas le ttt cot ttt AVK = mdicaments + contrle INR + complications (Hies IC) Ractualisation des recommandations AHA/ACC dbut 2012 pour la prvention AC chez patients avec FA Nouveaux ACO dans FA: contre Suivi INR (TTR temps pass dans la zone thrapeutique): TTR mdiocre dans les tudes : 55% 64% augmentation TTR de 15% ==> baisse complications de 50% dans cliniques des AC, TTR peut atteindre 70% optimisation du ttt AVK: clinique des AC, POC, ducation

Avec Nx ACO, nx problmes: - courte demi-vie: offset rapide avec risque thrombotique (oubli) - pas de suivi biologique: avantage ?? pb compliance, limitation des occasions dducation du patient 20% darrt dans les tudes et dans la vraie vie ? contrle chez patients risque, en cas de complication hmorragique ou thrombotique, de chirurgie - pb de la rversion en cas de saignement, de procdure - cot ? - pas de donnes sur long terme Risque coronarien sous dabigatran 7 tudes (N=31097 patients): FA, TVP, SCA et prvention chir Contrle: warfarine, enoxaparine ou placebo Risque IDM/SCA:

1,23% v. 0,88% OR= 1,31 (1,03-1,67) p=0,03 persistance du risque en utilisant ltude RELY rvise , ou en excluant les tudes avec de petits effectifs pas dhtrognit mise en vidence entre les tudes Tests biologiques Etudes cliniques sans test biologique Large fentre thrapeutique ==> AMM sans surveillance biologique MAIS : - retentissement des produits sur les tests de coagulation habituels - prise en charge des saignements, chirurgies sous ces produits CAT en cas de complications

hmorragiques Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) hmodialyse limination de 60% en 2h non antidote en attente

en attente PPSB (50 U/kg) (kanokad) pas de restauration des tests de coagulation (TQ, TGT) rversion INR, normalisation TGT Autres (rVIIa ..) (cofact)

animal animal TQ: temps de Quick TGT: test de gnration de thrombine Arrt du dabigatran (Pradaxa) avant procdure Fonction rnale Demi-vie estime Clcreat (mL/

min) Fort risque hmorragique Risque hmorragique standard > 50 15 2-3 j

24h 30 - 50 18 4j Au moins 2j < 30 27 > 5j

2 4j Protocole propos en cours dtude RELY NB: arrt plus long si fort risque hmorragique (cf RCP) Premires utilisations du dabigatran dans la FA Alertes en Australie, Nouvelle-Zelande, Japon, Allemagne, Etats-Unis Complications hmorragiques, parfois dvolution fatale, accumulation chez sujet g, gestion dlicate chez le polytraumatis NB: dans les tudes, Hies intracrbrales (tous), mais Hies gastrointestinales (dabi 150 et rivaroX)

Important safety information about dabigatran (Pradaxa) fin 2011 Pradaxa risque hmorragique: attention en cas de prise dantiplaquettaires, AINS, hparine, fibrinolytique Calcul Clcrat avant de dbuter un traitement par Pradaxa et contrle tous les ans chez > 75 ans et si Clcrat < 50 mL/min Si arrt Pradaxa pour saignement, chirurgie, procdure, augmentation du risque dAVC; reprise du ttt ds que possible Interfrence autour de Pgp Inducteur (rifampycine): viter Inhibiteurs (dronedarone, ktoconazole), diminution de la posologie Nouvelle prise en charge avec Nx ACO

Avantages: dose fixe, onset/offset rapide Mais: Pas de zone thrapeutique, pas de test valid pour mesurer leffet anticoagulant, interpration dlicate des rsultats (au pic, en rsiduel ?) Vraie vie des tudes cliniques Pas dantidote ; gestion des hmorragies et des chirurgies ? Demi-vie courte, mais perte de la protection si oubli. Contrle de la compliance ? Education du patient ++ Cot / efficacit ? Effets indsirables au long cours ? Dabigatran (Pradaxa) AMM europenne (aot 2011), avis de la commission de

transparence en attente: posologies: 150 mg x2 et 110 mg x2 (75 mg x2 aux US) Interactions mdicamenteuses: suivre les CI et prcautions demploi venir Rivaroxaban (Xarelto) AMM europenne (dcembre 2011), avis de la commission de transparence en attente; posologies: 20 mg/j (et 15 mg si insuffisance rnale) Interactions mdicamenteuses: suivre les CI et prcautions demploi venir

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